En 1980, John Sykes enregistre un single avec Streetfighter (« She's No Angel ») avant de former un groupe nommé Badlands. Après avoir répondu à une petite annonce, il passe une audition pour Tygers of Pan Tang et devient le second guitariste du groupe. Phil Lynott lui propose d'intégrer Thin Lizzy.

En 1984, John Sykes rejoint le groupe du chanteur David Coverdale, Whitesnake, au sein duquel il remplace Micky Moody parti juste après l'enregistrement de l'album Slide It In. Il effectue quelques retouches sur la version remixée de Slide It In destinée au marché américain. Il co-écrit ensuite avec David Coverdale l'album de Whitesnake sorti en 1987 qui connaît un immense succès.

John Sykes fonde son propre groupe Blue Murder en 1989. Il enregistre une maquette avec Ray Gillen au chant, Tony Franklin à la basse et Cozy Powell à la batterie. Ray Gillen quitte rapidement le groupe. Il est suivi de peu par Cozy Powell, remplacé par Carmine Appice. Un premier album est publié en 1989, avec John Sykes au chant puis un deuxième, Nothin' But Trouble, en 1993. Entre-temps, la composition du groupe a changé. Autour de John Sykes, Marco Mendoza et Tommy O'Steen occupent respectivement les places de bassiste et de batteur. Rebaptisée Sykes, cette formation a sorti plusieurs albums depuis 1995. En parallèle, John Sykes s'est investi activement à reformer Thin Lizzy.